近期，国际学术期刊《Frontiers in Chemistry》在线发表了东北农业大学理学院农用活性分子发现团队叶非教授的题为“Combination of virtual screening protocolby in silico towards the discovery of novel 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenaseinhibitors”的研究论文。

近年来，农田杂草抗性日趋蔓延恶化，全球抗性杂草的发展几乎呈直线上升。导致对杂草的防治不仅成本大大增加，同时也增加防治的难度。目前，在农用化学研究方面，新型高活性、低毒性除草剂的发现仍然是一个挑战。对羟苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）是近年来发现的新的除草剂靶标酶，是酪氨酸分解代谢途径中涉及的铁依赖性非血红素加氧酶，与大多数生物体中的色素合成和酪氨酸分解代谢相关，在农业和医药领域起到举足轻重的作用。HPPD催化对羟基苯丙酮酸转化成尿黑酸，尿黑酸不仅仅是酪氨酸降解的中间体，而且是生育酚和质体醌生物合成途径中的前体物质，对于植物的正常生长起到至关重要的作用。HPPD受到抑制会造成植物出现白化症状，最终导致植物组织坏死和死亡。计算机辅助药物分子设计（computer-aided drug design, CADD）是药物设计发展的新阶段。它能够通过计算机进行模拟、计算和预测药物与受体生物大分子之间的关系，合理的设计和优化先导化合物，从而获得更高活性的药物。与传统药物设计方法相比，可以大大提高药物开发的效率，缩短药物发现时间，降低开发成本，也为新药开发提供一种新的思路，具有高度的可行性和广阔的前景。

为快速高效寻找先到化合物，本研究引入CADD方法，构建了合理可靠的虚拟筛选工作流程，将3D药效团模型、分子对接和MD模拟相结合，从111560个化合物中获得4个命中化合物，并对筛选化合物的母体结构化合物3881进行酶水平活性测定，结果显示筛选出的化合物3881具有良好的抑制活性，IC50为2.489 μM。研究表明，命中化合物与HPPD的活性位点内的铁离子产生双齿配位，同时Phe403和Phe360与苯环形成三明治形式的π-π相互作用。MD模拟和MM/PBSA计算证实与Phe398的相互作用也对结合自由能做出了巨大贡献。此外，筛选的化合物与Phe398的π-π堆积相互作用也是首次报道。本项结果为设计新型高效的HPPD抑制剂提供重要的理论依据。

论文的第一作者为付颖教授，通讯作者为叶非教授，该项研究受到国家自然科学基金（31772208），黑龙江省自然科学基金重点项目（ZD2017002）和哈尔滨市杰出青年基金（2015RAYXJ010）的支持。